Systems medicine analysis of sarcoidosis by targeting mTOR in a co-clinical trial in patients and mice

Sarkoidose ist eine chronische Erkrankung unbekannter Ursache, die verschiedene Organe betrifft und bisher keine gezielten Therapien hat. Der mTOR-Signalweg, ein wichtiger Regulator des Zellstoffwechsels in Immunzellen, ist in Granulom-assoziierten Zellen stark hochreguliert.

In unserem WWTF-geförderten Gemeinschaftsprojekt haben wir die molekulare Struktur von Granulomen mit neuen Techniken analysiert und festgestellt, dass Makrophagen, T-Zellen und Fibroblasten die Krankheit antreiben. In einem Sarkoidose-Mausmodell konnten wir zeigen, dass die Blockierung der Matrix-Metalloproteinase 12 Symptome lindert.

Darüber hinaus behandelten wir in einer klinischen Studie Patient mit hartnäckiger Hautsarkoidose mit dem mTOR-Hemmer Sirolimus. Die Behandlung zeigte bei 70 % der Teilnehmer positive Effekte, oft mit langfristiger Verbesserung der Symptome. Ein von uns entwickeltes ex-vivo-Modell mit Patientenmakrophagen ermöglicht künftige Studien mit dieser Patientengruppe.

Durch die Verbindung einer klinischen Studie mit einem einzigartigen Mausmodell und Technologien wie der Einzelzell- und räumlichen RNA-Sequenzierung konnte dieses Projekt zielgerichtete Forschung mit den Bedürfnissen von Sarkoidose-Patienten verknüpfen, mTORHemmung als sichere und wirksame Therapie bestätigen und neue Zielstrukturen für zukünftige klinische Studien validieren.